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肺炎ALK基因突变的一定量三代靶向医治介绍,综

发布时间:2019-08-02 05:03编辑:生命医学浏览(151)

    FoundationOne—综合的全面的基因检测技术 你知道吗超过30%的具有ALK基因融合非小细胞肺癌患者可能被FISH*试验检测为阴性?

    ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型中被发现的,因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)。随后,在发现非小细胞肺癌中有ALK基因重排之前,在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤中分别发现了有多种类型的ALK基因重排,至此证明ALK是强力致癌驱动基因。

    从上世纪90年代后期,已知的,非小细胞肺癌的可做靶点的驱动基因已经快速增加。被广泛接受的是,癌症是一种基因疾病。相比传统的化学治疗,由基因驱动的靶向治疗是通常更加有效的更加低毒性的治疗方法。美国国立综合癌症网络指南现在指明了推荐进行基因检测以确认对于每个患者的疾病独特的驱动靶点,这样可以给予患者进行基于他们肿瘤基因测序结果的个体化治疗。

    ALK融合基因突变主要在肺腺癌里常见,一般肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低,有报道说1400个肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率为1.3%。考虑到ALK总体突变频率仅有5%,所以对于鳞癌患者也是可以做一下ALK检测的。

    全面的基因检测对于基于患者个体化肿瘤特性,选择靶向治疗药物至关重要。

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    关于FoundationOne®

    由于非小细胞肺癌里的驱动基因突变一般是互相排斥的,或者说一山不容二虎,癌细胞也没有必要搞两个驱动突变。有研究说亚裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者,ALK阳性比例高达30%-42%,因此如果发现EGFR和KRAS是野生型,是更有必要测下ALK基因的。

    FoundationOne是一个综合的全面的提供大量有用信息的基因检测技术,它能够识别确认所有的对于临床治疗相关的驱动病人癌症增长的基因改变。它帮助内科医生精确地确定靶向治疗方案,而不用进行多余的考虑。

    目前已发现21种EML4-ALK的融合形式,另外ALK还可能与TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因发生融合,因此ALK融合突变的诊断是存在一定难度的。

    FoudationOne基因检测审视所有的315个与癌症相关的编码序列,外加28个经常在实体肿瘤中发生重排或改变的基因选择性内含子。

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    为什么选择FoudationOne?

    需要注意,临床常用的三种方法是FISH、VentanaIHC及RT-PCR,三种方法FISH的灵敏度最低。因此,如果是胸腔积液、细针穿刺取到的细胞学样本做成的蜡块,不建议使用FISH,避免假阴性。另外通过抽血检测循环肿瘤DNA,循环肿瘤细胞也正在发展起来。总之在面对ALK检测结果模棱两可的时候,一定要换一个检测方法去验证,也没有哪一种方法灵敏度和特异性都是100%。

    FoudationOne是一个全面的基因组测序分析,对于患者而言,相比“热点选定测试”它能够识别确认30约种靶向治疗方案。这种严格的分析检验的有效性,已经在着名的杂志《自然生物技术》上发表。FoundationOne也是开创性协作行动,例如LungMAP临床试验和TheGenomicsofYoungLung研究,被选择的临床检验。

    一、ALK一代靶向药物

    综合全面的基因测序是改变癌症治疗手段,它被设计出来,以帮助医生确定对于病人而言,所有可用的治疗方案。

    ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益,克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%,无进展生存期为8-10个月,显著改善并延长的总生存期。需要注意的是,克唑替尼的赠药政策与其他靶向药物不同,第一年买四个月赠八个月,第二年仍需要买四个月,才能终身获赠,合计下来得几十万,价格相对较高,所以使用之前一定明确是ALK突变才行。

    充分认识到基因检测潜力,特别是对于肺癌,全面的基因检测应该被应用于病人的治疗中。我们需要超越“热点测试方法”,这种方法仅仅检测高频的基因突变或者对于个别的基因进行检测,这样既浪费了宝贵的组织又没有提供全面的基因突变信息。

    二、ALK二、三代靶向药物

    全面有用的信息丰富的基因检测报告

    克唑替尼耐药后,后续还有二代,三代的ALK抑制剂,最近的发现三代ALK抑制剂劳拉替尼耐药后,患者如果是存在L1198F导致的耐药,可以可以重新用回克唑替尼。

    FoundationOne匹配所有临床相关的,基于现有的科学证据和已公布的临床数据的靶向治疗方案和临床试验。

    几种二代、三代ALK靶向药物的简介如下:

    这一报告的信息以一种非常易读的形式,把全面而有用的信息呈现给内科医生。清晰,具有潜在的可操作性的结果呈现在报告的前页。使得肿瘤学家能够更好的做出可靠的有依据的治疗决定。关于支持性证据和临床数据的详细信息也提供出来作为参考。

    1、艾乐替尼

    病人检测报告的所有内容,可以在线链接到现有的临床试验和研究上。

    艾乐替尼是继克唑替尼(crizotinib)和色瑞替尼(ceritinib)后美国食品和药物管理局批准的第3个 用于治疗ALK 阳性的NSCLC 的药物。艾乐替尼的优势在于不仅对经克唑替尼治疗后疾病进展或耐药的晚期ALK 阳性的NSCLC有效,还可使脑转移患者的脑肿瘤缩小。目前罗氏公司已向国家食品药品监督管理总局申请进口注册,并已获得临床批文,并于2015年12月11日在美国上市,商品名 Alecensa。艾乐替尼属于第2代间变性淋巴瘤激酶( anaplastic lymphomakinase,ALk) 抑制剂,用于治疗ALK 基因突变的晚期非小细胞肺癌患者。

    有四种不同种类的致癌的,临床相关的基因突变包括:

    2、色瑞替尼

    1碱基对替换2拷贝数改变

    色瑞替尼属于第二代ALK抑制剂,已经于2014年获得FDA批准上市,其靶点也包括ROS1、IGF-1R等。色瑞替尼与克唑替尼相同,可用于ALK阳性肺癌的一线治疗,且效果良好。除此以外,早在其I期临床研究中,色瑞替尼亦显示出一定的应对脑转移的作用。在ASCEND-1研究所入组的124例患者中有14例基线具有可评估脑转移灶的患者,在接受色瑞替尼治疗后,7例脑转移治疗有效,3例稳定。

    标准的单标记物测试例如FISH和IHC,热点选定测试典型地能够确定一个或者两个种类的临床相关突变。

    3、Brigatinib

    FoundationOne已经被证实能够检测识别全部这些种类的临床相关突变,相比传统的标准治疗性检测,具有更高的准确性。

    Brigatinib主要是针对ALK继发耐药突变,即克唑替尼耐药后产生的激酶区的二次突变,它能覆盖的位点较多,对F1174C, L1196M, S1206R, E1210K, F1245C,以及G1269S的突变都有明确抑制,但对L1198F、S1206C/Y原发耐药。

    根据2014年美国癌症协会最近的研究,FoundationOne能够确认识别65%的非小细胞肺癌相关的临床相关的基因改变,这些患者都曾做过全面的“标准选定测试"并且结果为阴性。

    4、劳拉替尼

    >26%的患者具有的基因突变,可以接受《美国国家癌症网络指南》中的靶向治疗方案

    劳拉替尼,是“第三代”ALK / ROS1突变的肺癌靶向药。携带ALK或者ROS1突变的肺癌患者被称为肺癌中的“幸运儿”,因为针对ALK或ROS1突变的靶向药物不仅疗效好,而且选择多。劳拉替尼(Lorlatinib)是一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂,其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用,因而被誉为第3代ALK抑制剂。

    >39%的患者具有的基因突变,可以接受正在开展的或者已经停止的临床试验中的靶向治疗方案

    三、EGFR和ALK双突变患者

    >29%的患者的基因突变,目前没有可以应用的靶向治疗方案

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    >着这样研究中,只有6%的患者没有检测到基因突变

    普遍认为,ALK和EGFR基因是互斥的,因为肿瘤其实没有必要制造两个驱动基因。但是对于后期经过多种治疗后,反复耐药的患者。EGFR和ALK共存的概率也不容忽视。对于这一部分患者,联合使用EGFR和ALK的抑制剂较好,比单独使用一种起到更好的控制作用,但是联合治疗副作用会较大,也需要看患者的耐受情况。目前关于两类靶向药物联用效果、副作用等还缺乏数据。当然这部分患者可以考虑下Brigatinib,该药是ALK和EGFR双靶点的抑制剂,可以考虑参加入组试验等。但问题是该药可以抑制EGFR和ALK守门员突变(T790M,L1196M),如最开始就使用Brigatinib,这可能是把最后一张牌给打了。文章来源于:癌帮帮

    在最近的一项研究中,FoundationOne识别确认出ALK融合,这种突变之前被FISH检测所忽视。基于此,可以给予这些病人使他们受益的治疗,这些治疗是以前不曾考虑过的。

    32%的ALK重排病例,是经过FISH测试,ALK重排结果为阴性的。

    70%的FISH-阴性患者在这项研究中接受crizotinib治疗,具有积极的相应。确认了FoundationOne检测出的ALK重排,是VysisFISH检测所没有检测到的。而这种重排确实扮演者肿瘤驱动基因的角色。

    多中心非小细胞肺癌ALK测试:一系列测试的结果

    非小细胞肺癌组织样品,或者活检,可能很少或者很难获得。通常活检只能够收集作为细针吸入物。提取所有的临床相关的信息是非常困难的,有时不可能用于单一的标记物试验或者热点选定,因为缺少珍贵的组织。

    FoudationOne全面的基因组检测避免了单标示物或者热点测试的多重需要。因此节约了珍贵的组织和节省了时间。它只需要很少量的组织,以进行癌症的全基因检测。

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