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邓宏魁细胞重编程研究重大成果

发布时间:2019-08-01 01:05编辑:生命医学浏览(130)

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    2015年12月17日,Cell杂志以封面文章的形式报道了北京大学邓宏魁和赵扬研究组的最新研究成果“A XEN-like State Bridges Somatic Cells to Pluripotency during Chemical Reprogramming”。该研究发现化学重编程过程中的一个类似于胚外内胚层细胞的中间态,并据此大幅提升了化学诱导的多潜能干细胞(CiPS细胞)的诱导效率。

    来自北京大学的研究人员报告称,确定了胚外内胚层(extraembryonicendoderm,XEN)样状态是化学重编程早期的一个中间状态。他们通过以XEN样状态作为指标更精细优化每一个步骤的重编程条件,采用一些促进剂大大提高了化学重编程的效率。这一重要的研究成果发布在12月10日的《细胞》杂志上。

    体细胞重编程技术是指将体细胞的发育过程逆转,使之重新获得类似早期胚胎细胞的多潜能性,重新具有分化发育成为各种成熟细胞类型的能力。这一技术有望利用病人自体的细胞培育有功能的细胞或器官,应用于治疗多种重大疾病。化学重编程技术则是该研究组于2013年报道的诱导体细胞重编程获得多潜能干细胞的全新方法,利用以四个小分子为主的小分子化合物组合对体细胞进行处理,成功逆转体细胞“发育时钟”,实现了体细胞的重编程,将已经特化的小鼠体细胞诱导成为可以重新分化发育为各种组织器官类型的多潜能性细胞,并将其命名为CiPS细胞。使用化学方法诱导体细胞重编程,摆脱了以往的重编程方法对遗传操纵的依赖,为再生医学开辟了一条新途径。

    北京大学的邓宏魁教授及助理研究员赵扬博士是这篇论文的共同通讯作者。邓宏魁教授自2000年在北京大学建立细胞分化与干细胞研究室,主要进行干细胞增殖分化的分子机理以及抗体工程等方面的研究。在Science、Cellstemcell等杂志上发表一系列重要的研究成果,并担任Cell杂志的编委。

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    卵母细胞核移植,转基因传递或化合物处理等方法均可诱导体细胞生成多能干细胞。邓宏魁教授课题组在2013年率先证实了化学方法诱导重编程,他们利用包含7个小分子的鸡尾酒成功诱导小鼠体细胞生成了多能干细胞。化学重编程为研究多能性和细胞命运重编程提供了一个全新范式。此外,由于小分子可以透过细胞,容易操作,它们不会整合到染色体中,且效应可逆,这种化学策略在细胞命运操控中显示出前景。因此,化学方法诱导的多能干细胞在细胞治疗、疾病建模和药物发现中可能具有许多的优点。

    化学重编程过程

    到目前为止,在利用转录因子Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc诱导重编程的实验中,研究人员已广泛地研究了重编程过程的分子线路图。以往的研究报道,在重编程过程中主要分两波诱导了基因表达和表观遗传状态改变。间质上皮转化介导了OSKM诱导的早期重编程,而Sox2启动了决定性的晚期重编程。此外,有研究报道在细胞命运从体细胞转变为多能细胞的过程中一种原条样状态是过渡状态。

    在这次发表的最新研究成果中,邓宏魁研究组发现了在化学重编程早期产生的一个上皮样细胞的中间状态,这一中间状态的细胞共表达Sall4、Gata4、Gata6和Sox17等转录因子,在细胞的基因表达谱和体内发育能力上类似于胚外内胚层(XEN)细胞。这一发现提供了改进化学重编程体系的一个关键的分子路标,以此为基础进一步优化了化学重编程的诱导条件,最终建立了一个非常高效的化学重编程体系。这项成果表明化学重编程是一个分子路径上完全不同于转基因诱导重编程的全新途径,显示化学小分子是调控细胞命运的理想手段,有助于更好地理解细胞命运转变的内在机制,为化学诱导方法更加广泛地应用于体细胞重编程和再生医学奠定了基础。

    由于化学重编程是近年来才确立的方法,对于小分子诱导重编程过程相对知之甚少。尤其是,有研究表明在化学重编程中利用的小分子鸡尾酒没有直接激活经典重编程因子Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc。因而引发了人们的兴趣猜测OSKM和化学方法诱导的重编程之间的相似和差异之处。化学方法一个主要的优点在于可以微调小分子的浓度、持续时间、结构和组合,为在重编程每个阶段更精细地操控化学方法诱导的多能干细胞生成提供了机会。因此,确定关键分子时间和中间细胞状态,使得能够基于每个重编程阶段的标志物来微调小分子及培养条件,将有助于大大提高重编程效率。

    生命科学学院邓宏魁教授和北京大学医学部助理研究员赵扬为本论文的通讯作者。赵扬、赵挺、关景洋、张旭、傅瑶和叶俊青均为该研究成果的主要作者。这项研究得到了干细胞研究国家重大科学研究计划、国家自然科学基金委、北昊干细胞与再生医学研究院等的资助。

    现在,北京大学的研究人员证实早期形成XEN样细胞及晚期从XEN样细胞转变为CiPSCs是化学重编程的必要条件,这一独特的线路与转录因子诱导重编程的信号通路截然不同。并且,通过XEN状态以分步方式精确操控细胞命运转变,使得研究人员鉴别出了一些小分子促进剂,建立了一个强大的化学重编程系统,相比以往报道的实验方法将产量提高了1,000倍。这些研究结果证实了,化学重编程是一种有前景的操控细胞命运的方法。

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    Cell杂志以封面文章形式报道邓宏魁和赵扬领导的研究组最新研究成果

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